A falta de más estudios adicionales y evaluaciones clínicas, esta investigación puede transformar el enfoque del tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
La investigadora Valeria Pingitore, científica y docente de química orgánica y farmacéutica en la Universidad Loyola, acaba de publicar un artículo como primera autora en la prestigiosa revista Science Advances sobre el desarrollo de un fármaco para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Estos resultados se basan en estudios preliminares. A falta de más estudios adicionales y evaluaciones clínicas, este trabajo podría transformar el enfoque del tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, mejorando la calidad de vida de millones de personas en todo el mundo.
El artículo, cuyo título es “Delocalized quinolinium-macrocyclic peptides, an atypical chemotype for CNS penetration”, es el resultado del trabajo de investigación desarrollado por la doctora Pingitore en el grupo de Descubrimiento de Fármacos del Wolfson Institute for Biomedical Research liderado por el Profesor David Selwood y perteneciente a la facultad de Ciencias Médicas de la University College London – UCL (Reino Unido), una de las universidades que ocupa los primeros puestos de rankings mundiales.
Las causas de la esclerosis múltiple
La desmielinización de las fibras nerviosas es característica de esta enfermedad y conduce, entre otras cosas, a la formación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, cuyo papel se reconoce como uno de los factores clave en la degeneración de los axones neuronales, que es lo que provoca esta neurodegeneración.
Una de las responsables de este proceso es la ciclofilina D, una enzima mitocondrial cuya localización específica se ha observado en el cerebro, especialmente en las mitocondrias de las interneuronas GABAérgicas y las neuronas motoras. Esta enzima está involucrada en el proceso de apertura del poro mencionado y, por lo tanto, representa una diana terapéutica adecuada para el diseño de un fármaco capaz de bloquear el proceso de neurodegeneración en la esclerosis múltiple.
El proyecto ha sido llevado a cabo en colaboración con científicos de reconocido prestigio internacional afiliados a algunos de los centros de investigación y universidades más prestigiosas del mundo entre las cuales se encuentra el Centre for Neuroscience and Trauma (Blizard Institute, Queen Mary University of London; UK), el EPSRC National Crystallography Service (School of Chemistry, University of Southampton; UK), el UCL Consortium for Mitochondrial Research (UCL; UK), el Dipartimento di Scienze Biomediche dell’ Universitá di Padova ( Padua, Italy), la Division of Infection and Immunity of the UCL- Faculty of Medical Sciences (University College London, UK) y el International Collaboration on Repair Discoveries – ICORD (University of British Columbia, Vancouver; Canada).
Un fármaco al que le es difícil penetrar en el sistema nervioso central
La ciclosporina A es un fármaco undecapéptido macrocíclico que actúa como inhibidor de la ciclofilina D mitocondrial. Aunque esta inhibición produzca un notable efecto neuroprotector, no es útil en la práctica clínica debido a que los niveles del fármaco en el sistema nervioso central son extremadamente bajos incluso cuando el fármaco se administra por infusión.
En general, estos compuestos pueden apuntar a una gama cada vez mayor de dianas terapéuticas, sin embargo, el acceso de estos fármacos al sistema nervioso central ha sido considerado hasta ahora un problema sin solución debido a la dificultad de penetración a través de la barrera hematoencefálica. Esta barrera es esencial para la protección del cerebro, pero supone un obstáculo para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, ya que dificulta la penetración a la mayoría de los medicamentos.
Los autores propusieron la modificación estructural de la ciclosporina A mediante la introducción de una porción catiónica con carga deslocalizada y apantallada que conduce a un aumento de la acumulación mitocondrial del fármaco y en general a una mejor penetración en el sistema nervioso central.
Por lo tanto, en este estudio, los autores describen el diseño, la síntesis química y la evaluación biológica de una serie de moléculas basadas en un esqueleto de ciclosporina A conjugadas a cationes deslocalizados de tipo quinolinio con actividad inhibidora frente a la ciclofilina D mitocondrial.
Una concentración cerebral del fármaco 20 veces mayor
Los estudios farmacocinéticos y de metabolismo muestran que dicha molécula alcanza niveles cerebrales considerables durante 48 horas después de una dosis única y concentraciones cerebrales aproximadamente 20 veces mayores que los análogos sin deslocalización de carga o la ciclosporina sin modificaciones.
Es importante evidenciar que la aplicación de esta nueva tecnología basada en la introducción sintética de un resto catiónico con carga deslocalizada podría aplicarse a otros fármacos de la misma familia para permitir su acceso en el sistema nervioso central.
Es igualmente importante señalar que la aplicación de los inhibidores de ciclofilina D no se limita a la esclerosis múltiple. Otras indicaciones incluyen la enfermedad de Parkinson, donde la ablación genética de esta enzima retrasa la aparición de la enfermedad y la extensión de la vida útil de los ratones modelo de Parkinson; en la esclerosis lateral amiotrófica (SLA), donde su desactivación retrasa de manera similar la aparición de la enfermedad y protege las neuronas motoras y en los modelos de enfermedad de Alzheimer, donde se observan efectos protectores similares. Estos hallazgos reflejan un mecanismo común de disfunción mitocondrial en estas condiciones.
Valeria Pingitore es investigadora en el departamento de Ciencias de la Salud y Biomédicas de la Universidad Loyola y pertenece al grupo Loyola Biomedical Research. Su investigación en los últimos años ha estado centrada en el diseño de moléculas, síntesis orgánica y ensayos biológicos de fármacos y sondas moleculares de nueva generación. Ha trabajado como investigadora en la University College London en el desarrollo de nuevas moléculas basadas en ciclosporina como fármacos antivirales de nueva generación (anti-VIH) y nuevos tratamientos de terapia génica. Los resultados de sus investigaciones han sido patentados y presentados en algunas de las mejores conferencias científicas de Reino Unido (Londres, Oxford).
Los autores agradecen el apoyo de las siguientes entidades financiadoras para la realización de este proyecto: National Multiple Sclerosis Society (UK), Eisai UK Ltd, British Heart Foundation (UK), Wellcome Trust (UK), Telethon Italy, the Italian Association for Cancer Research (AIRC; Italy), The Medical Research Council and the National Institute for Health Research (NIHR, UK), the University College London Hospitals Biomedical Research Centre (UK), The Rosetrees Trust Interdisciplinary Prize 2020, UCL-Birkbeck MRC Doctoral Training Programme.
Investigación en biotecnología en la Universidad Loyola
Esta investigación supone un punto más de partida para el avance de la investigación biomédica en la Universidad Loyola. Valeria Pingitore forma parte del grupo de investigación de la Universidad Loyola Biomedical Research. Un grupo de científicos de diferentes disciplinas como la medicina, biomedicina, los métodos cuantitativos y la ingeniería que trabajan para analizar los mecanismos moleculares de enfermedades e identificación y validación de biomarcadores; el desarrollo de métodos de análisis e integración de datos ómicos, y la identificación de dianas terapéuticas y desarrollo de fármacos.
Referencia:
Valeria Pingitore et al. ,Delocalized quinolinium-macrocyclic peptides, an atypical chemotype for CNS penetration.Sci. Adv.10,eado3501(2024). https://doi.org/10.1126/sciadv.ado3501
